Wyzwania badawcze HBOT

Złotym standardem w medycynie jest podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo (RCT).
Oznacza to, że badacze nie wiedzą, która grupa otrzymuje leczenie, sami pacjenci nie wiedzą, czy są leczeni, czy nie (grupa placebo), a kohorty pacjentów są losowo przydzielane tak, aby były jak najbardziej równe, bez potencjalnych czynników zakłócających (wiek, status społeczno-ekonomiczny, płeć, rasa itp.).

Niektóre czynniki zakłócające mogą obejmować zbyt wiele osób chorych w jednej grupie, zbyt wiele osób starszych w jednej grupie, zbyt wiele przypadków jednego schorzenia w jednej grupie i tak dalej.

Jednak RCT mają swoje problemy.
Prawie nigdy nie znajdziesz badania (chyba że chodzi o konkretną interwencję), które kontroluje dietę i styl życia między grupami, a jeszcze mniej takich, które kontrolują zawartość mikrobioty między grupami. A co z ich ekspozycją na światło słoneczne? Jaką ilość snu otrzymują? Poziomy hormonów?

Jeśli badanie nie będzie konkretnie poszukiwać tych danych, nie będzie ono kontrolowało żadnego z tych czynników (+ 100 więcej). Aby kontrolować wszystkie czynniki zakłócające, których nie można łatwo kontrolować (lub w ogóle nie można by ich zmierzyć), badacze dążą również do posiadania dużych grup do porównania, najlepiej tysięcy pacjentów w grupie leczonej i grupie kontrolnej.

W ten sposób wszystkie te „inne” czynniki zakłócające magicznie się równoważą. Ale czy tak jest? Naprawdę? Odpowiedź brzmi: może czasami, ale zdecydowanie nie zawsze.

Teraz przechodzimy do badań klinicznych HBOT
Bardzo trudno jest przeprowadzić RCT w medycynie hiperbarycznej ze względu na komory, w których pacjenci muszą przebywać w trakcie leczenia. Jeśli jedna osoba wejdzie do komory, a druga nie, doświadczenia obu grup będą różne i nie będą one spełniały kryteriów RCT.

Jeśli grupa HBOT poczuje się lepiej, a grupa, która nie weszła do komory, nie poczuje się lepiej, czy to samo leczenie pomogło? Czy też przebywanie w komorze miało w jakiś sposób działanie psychologiczne?

W rezultacie większość badań HBOT umieściła wszystkie grupy leczone i placebo w komorze, ale w grupie leczonej badania zastosowano tylko „aktywne” leczenie (lub badane leczenie).

Placebo i pozorowane
Ze względu na definicję, zamiast placebo używamy słowa „pozorowane”, aby opisać leczenie placebo, gdy jest ono proceduralne. Dotyczy to grupy „pozorowanej” w badaniu HBOT tak samo, jak miałoby to zastosowanie do pacjenta, który przeszedł pozorowaną operację kolana.

W tym ostatnim przykładzie obaj pacjenci są przywiezieni na salę operacyjną. Grupa leczona przechodzi operację. Grupa pozorowana otrzymuje nacięcie skóry, ale nie operację, a następnie obie zostają zszyte, wyglądając, jakby przeszły operację. Następnie porównuje się obie grupy (wyniki itp.).

Teoretycznie to właśnie robią te badania HBOT. „Leczenie” jednej grupy uczestników i po prostu umieszczenie drugiej grupy w komorze i udawanie, że się ich leczy. Ale to po prostu nie jest takie proste!

Kiedy jesteś w środowisku HBOT, doświadczenie polega na symulowaniu ciśnienia, które odczuwasz pod określoną ilością wody morskiej, a kiedy symulujesz to ciśnienie, poczujesz to uczucie ciśnienia w uszach.

Więc aby uczynić to prawdziwym „pozorowanym” leczeniem, grupa „pozorowana” będzie musiała również „poczuć tę zmianę ciśnienia”, aby mieć takie samo doświadczenie w komorze.

W przeciwnym razie uczestnik pozorowany opuści komorę i, jak to robią ludzie, nieuchronnie porozmawia z osobami z grupy leczonej, które otrzymują zmiany ciśnienia w celu przeprowadzenia badań terapeutycznych. Kiedy dowiedzą się, że ich uszy nie są pod ciśnieniem, od razu dowiedzą się, że są w grupie placebo, co zepsuje całe badanie.

Aby temu zapobiec, wiele badań HBOT porównuje pacjenta pod ciśnieniem 100% tlenu do głębokości leczenia od 1,5 ATA do 3,0 ATA (lub więcej) w zależności od wskazania do „leczenia pozorowanego” 1,3 ATA przy użyciu sprężonego tlenu 21% (poziom morza).

Czasami używają 1,1 ATA, 1,2 ATA lub ostatnio niektóre badania obniżają teraz pacjentów z powrotem do 1,1 ATA po szybkim 1,3 ATA, aby spróbować uczynić to tak pozorowanym, jak to możliwe.

W innych badaniach faktycznie używają tego samego ciśnienia, co grupa leczona, ale po prostu zmieniają mieszankę azotu i tlenu, tak aby ilość tlenu wlewanego przy tym samym ciśnieniu dla grupy pozorowanej była równa łagodniejszemu ciśnieniu, zwykle około 1,3 ATA.

Ciśnienie i fizjologia
A co z bezpośrednim wpływem ciśnienia na fizjologię? Nawet niewielkie zmiany ciśnienia mają bezpośredni wpływ na naczynia krwionośne i ściany komórkowe, powodując naprężenie ścinające i bezpośrednio przyczyniając się do produkcji energii na poziomie komórkowym. Ciśnienie prawdopodobnie powoduje również większy przepływ krwi i limfy oraz pomaga w detoksykacji.

W związku z tym porównanie 1,3 ATA z 21% tlenu do 2,0 ATA ze 100% tlenu nie jest badaniem pozorowanym kontra leczenie. Zamiast tego lepiej opisać je jako porównanie dwóch dawek terapii hiperbarycznej, ponieważ obie zmieniają fizjologię.

W przypadku badań, w których stosują to samo ciśnienie (powiedzmy 2,0 ATA), ale zmieniają mieszankę azotu/tlenu, aby uczynić je leczeniem/pozorowaniem, to samo ma miejsce. Zapominają o ogromnych efektach ciśnienia na krążenie! Istnieje również zwiększony azot w tego typu mieszankach, który może powodować więcej zmian w stanie psychicznym (narkoza azotowa) i może prowadzić do zwiększenia reaktywnych form azotu, które mogą również przyczyniać się terapeutycznie.

Dwa sposoby na pokonanie problemów RCT w badaniach HBOT
Ten problem z RCT w badaniach HBOT od dawna opisywany jest przez wielu moich kolegów z tej dziedziny. Istnieją tylko dwa sposoby na przeprowadzenie prawdziwego RCT w badaniu HBOT. Pierwszym jest całkowite uspokojenie pacjentów i podłączenie ich do respiratorów, tak aby nie wiedzieli, czy są leczeni, czy nie. U tych pacjentów umieszcza się również rurki w uszach w celu wyrównania ciśnienia, ponieważ nie będą w stanie zrobić tego samodzielnie.

Ten sam projekt badania został wdrożony w badaniu pacjentów z ciężkimi urazami mózgu, którzy zostali przyjęci na oddział intensywnej terapii neurologicznej po urazie. Wszyscy pacjenci otrzymali standardowe leczenie, w tym otwory wiertnicze w mózgu w celu złagodzenia ciśnienia. Pacjenci, którzy otrzymali HBOT, byli uspokojeni, podłączeni do respiratorów i mieli założone rurki w uszach. Ale oczywiście nie byli tego świadomi, gdy badanie trwało.

Twierdziłbym, że prawdopodobnie istnieje inny sposób na przeprowadzenie RCT, który nie wymaga intubacji i sedacji, ale z pewnością wymagałby rurek słuchowych. Zarówno grupa leczona, jak i grupa pozorowana otrzymałyby rurki i żadna z nich nie odczuwałaby już ciśnienia leczenia, co czyniłoby je równymi, o ile grupa pozorowana miałaby również „dźwięk” w komorze, który reprezentowałby zachodzące zmiany ciśnienia.

Jednak ten projekt badania nigdy nie został wdrożony, a powodem jest to, że każde zatwierdzone badanie musi zostać zatwierdzone przez tzw. Institutional Review Board (IRB). To dobra rzecz, ponieważ zapobiega to robieniu przez ludzi szalonych rzeczy, takich jak głodzenie ich przez tygodnie lub uniemożliwianie ludziom snu, dopóki nie staną się psychotyczni (tak, oba te badania przeprowadzono w połowie XX wieku!).

Problem z rurkami słuchowymi polega na tym, że istnieje niewielka szansa, że ​​osoby, którym zostaną założone, będą miały osłabiony słuch po ich założeniu. Sam zabieg, gdy jest przeprowadzany u dorosłych, można wykonać bez znieczulenia w gabinecie, ale to możliwe łagodne upośledzenie słuchu uniemożliwiło to jako wykonalną strategię projektowania badań, z wyjątkiem kilku okoliczności łagodzących, takich jak poważny uraz mózgu.

Niestety, wiele badań przeprowadzanych jako RCT, zwłaszcza tych zainteresowanych tym, czy łagodna lub niskociśnieniowa HBOT może być pomocna w przypadku urazu neurologicznego, wykorzystywało powyższą pozorowaną strukturę i wyszło negatywnie… tj. „wszyscy wyzdrowieli”, a zatem zostały zinterpretowane jako badania, które wykazały, że HBOT nie działa, zamiast zobaczyć, czym naprawdę były: badaniami dawkowania HBOT!

Dotyczyło to kilku badań nad urazem mózgu, na których przeprowadzenie wojsko wydało miliony dolarów. We wszystkich próbach wszystkie grupy w badaniach wyzdrowiały. Grupy pozorowane wyzdrowiały (wszystkie otrzymywały ciśnienie i/lub otrzymywały więcej tlenu do krążenia). Grupy leczone również wyzdrowiały. Jednak różnica w poprawie nie była na tyle duża, aby była „statystycznie istotna”, co skłoniło wojsko do całkowitego zignorowania stosowania HBOT w przypadku TBI. Nadal podejmowane są poważne wysiłki, aby zapewnić weteranom HBOT, ale wysiłki te zostały ograniczone przez mylące wyniki tego badania.

Niektóre prace HBOT RCT
RCT nie umarło, jeśli chodzi o nieneurologiczne wskazania HBOT. Istnieje wiele RCT, takich jak na przykład Radiation Injury lub Diabetic Foot ulcers, które porównują głębokość pozorowanego leczenia i 21% tlenu do głębokiego HBOT pod ciśnieniem 2,0 lub 2,4 ATA ze 100% tlenem, a te ostatnie mają ogromne zalety w porównaniu z pierwszymi.

Rozwiązania
Ze względu na problemy z RCT, wielu badaczy, z Izraelczykami na czele, najpierw wprowadziło koncepcję krzyżowego zaprojektowanego RCT do badań HBOT. W tego typu badaniu wszyscy są leczeni za pomocą danej interwencji, ale tylko w różnych momentach. Grupy są randomizowane i dopasowane demograficznie i do danej terapii. Na przykład wszyscy uczestnicy badania mieli udar w okresie od 6 miesięcy do 3 lat przed włączeniem do badania. Następnie pacjenci są dopasowywani jak powyżej.

Po dopasowaniu otrzymują te same interwencje, ale w różnych momentach, podczas gdy przechodzą przez te same testy w czasie. Dobrym przykładem jest izraelskie badanie dotyczące udaru mózgu.

W czasie 0 wszyscy przechodzą skanowanie SPECT mózgu (patrz rozdział blah o monitorowaniu wyników leczenia). Następnie pierwsza grupa leczona (nazwijmy ją A) otrzymuje 40 sesji HBOT w ciągu 2 miesięcy. Grupa leczona A (która również miała SPECT) nie otrzymuje HBOT.

Po dwóch miesiącach zarówno grupa A, jak i grupa B ponownie otrzymują skanowanie SPECT, a następnie grupy przechodzą. Następnie grupa B otrzymuje 40 zabiegów HBOT.

Po 40 zabiegach grupa B ponownie otrzymuje skanowanie SPECT, aby ocenić postęp. Zasadniczo grupa B przechodzi z grupy placebo do grupy leczonej.

W tych badaniach krzyżowych Izraelczycy odnieśli duży sukces, wykazując skuteczność HBOT w przypadku TBI, udaru, fibromialgii, choroby Alzheimera i wielu innych schorzeń.

Ostatnio w niektórych badaniach obniża się teraz ciśnienie pacjentów do 1,1 ATA po szybkim zwiększeniu do 1,3 ATA, aby spróbować uczynić je tak nieszkodliwym, jak to możliwe… tj. tak nieaktywnym, jak to możliwe, i wykazano pewne duże nadzieje, nawet w przypadku niektórych wskazań obejmujących ośrodkowy układ nerwowy.

Wniosek
I tak to wygląda. Trudno jest przeprowadzić prawdziwe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z użyciem HBOT, a „leczenie pozorowane” stosowane w większości badań to w rzeczywistości po prostu niższa dawka HBOT, a nie obojętność, jak pozorowane powinno być w badaniach klinicznych.

Ten projekt badania doprowadził do znacznego wyzwania w przypadku wskazań neurologicznych, przede wszystkim ze względu na większą wrażliwość mózgu i ośrodkowego układu nerwowego na tlen i ciśnienie. W rezultacie, zobaczenie różnicy między grupą leczoną przy 1,5 ATA z 100% tlenem a grupą „pozorowaną” przy 1,3 ATA z 21% tlenem jest bardzo trudne, szczególnie w bardzo małych badaniach.

I to jest ostatnie ograniczenie badań HBOT: pieniądze. Przeprowadzanie badań HBOT jest drogie i nie ma wielkiej zachęty, aby je przeprowadzać. Powód jest prosty: nie można opatentować leczenia tlenem lub HBOT, więc nie ma leku ani interwencji na koniec badania klinicznego, które mogłyby zostać wprowadzone na rynek i zarobić miliardy. Perwersyjne zachęty naszego systemu medycznego w działaniu, panie i panowie!